трусики женские украина

На головну

Веллферон - в лікуванні хронічних вірусних гепатитів - Медичні науки

Веллферон (натуральний лимфобластоидный а-интерферон) в лікуванні хронічних вірусних гепатитів

Гепатит - це дифузний запальний процес печінки. Він може бути викликаний наступними причинами:

· віруси гепатиту А (HAV), гепатиту В (HBV), гепатиту З (HCV), гепатиту D (HDV), гепатиту Е (HEV), гепатиту G (HGV)

· отрути, токсичні речовини і ліки (наприклад, гриби-поганки, передозування парацетамола, алкоголь)

· в ряді випадків встановити причину не вдається, наприклад при аутоиммунном гепатиті.

Багато які віруси спричиняють системне захворювання, що включає в себе гепатит. Специфічні віруси гепатиту (А, В, З, D, Е, G) спричиняють пошкодження головного орган-мішені, тобто печінки, однак можуть здивовуватися і інші органи і тканини.

У Таблиці 1 приведена класифікація вірусів гепатиту, а в Таблиці 2 - шляхи їх передачі.

Таблиця 1. Класифікація вірусів гепатиту

Вірус

HAV HBV HCV HDV HEV

Тип нуклеїнової кислоти РНК ДНК РНК РНК РНК

Хронізация Немає Так Так Так Немає

Наявність вакцини Так Так Немає Ефективна HBV вакцина Немає

Таблиця 2. Шляхи передача вірусів гепатиту

Шлях передачі Вірус

HAV HBV HCV HDV HEV

Через кишечник (їжа/питний вода) Так Немає Немає Немає Так

Через шприци і голки Немає Так Так Так (якщо вже є HBV) Немає

Гетеросексуали Немає Так? рідко? рідко Немає

Гомосексуалісти (чоловік-чоловік) Так Так? рідко? рідко Немає

Від матері до дитини Так Так? рідко? рідко?

Гострі гепатити в більшості випадків протікають легко. При печінково-клітинній недостатності з'являється схильність до утворення крововиливів і кровотеч, а також сонливість, прогресує жовтяниця. У стаціонарі проводять підтримуючу терапію (внутрішньовенне введення рідини), контролюють показники крові і коррегируют біохімічні зміни (наприклад, дуже низькі рівні глюкози). Більшість хворих одужують, однак іноді спостерігаються випадки смерті від важкої або фульминантной печінково-клітинної недостатності. Причинами смерті при гострому гепатиті є печінково-клітинна недостатність, кровотечі, розвиток важкої бактерійної інфекції або ниркоподібна недостатність.

Таблиця 3. Загальні ознаки гострого вірусного гепатиту

Вірус

HAV HBV HCV HDV HEV

Інкубаційний період 2-6 тижнів 8-24 тижня 6-12 тижнів Варіює: коинфекция проти суперинфекции 2-6 тижнів

Найбільш інформативний метод діагностики Анті (IgM) Анти-НВс (IgM) HCV РНК* Анти (IgM) Існують тільки експериментальні методи

Частота хронизации гострих вірусних гепатитів представлена в таблиці 4.

Таблиця 4. Частота хронизации гострих вірусних гепатитів

Гострий вірусний гепатит, тип Частота хронизации

А 0%

В 5-10%

З 50-80%

Д коинфекция з В суперинфекция з В 2-5% до 90%

Е 0%

Хронічні вірусні гепатити. Якщо запальний процес в печінці зберігається протягом 6 місяців, це свідчить про розвиток хронічного гепатиту. У багатьох хворих хронічні гепатити протікають бессимптомно. Діагноз може бути встановлений тільки у разі розвитку важких ускладнень захворювань печінки або в наступних ситуаціях: якщо хворий інфікує свого статевого партнера, у якого розвивається гострий гепатит; шляхом скрининга в центрах переливання крові; при виявленні підвищених рівнів печінкових ферментів в крові.

Симптоми, що дозволяють запідозрити хронічне захворювання печінки, включають в себе: стомлюваність; подкожные крововиливу; жовтяниця шкіри і очних яблук; шкіряний зуд. Однак, захворювання виявляється клінічно тільки у разі вираженої поразки паренхимы печінки. Частота виявлення клінічних ознак хронічного гепатиту представлена в таблиці 5.

Таблиця 5. Клінічні синдроми і симптоми хронічних вірусних гепатитів

ЧАСТОТА ВИЯВЛЕННЯ

ОЗНАКИ ХАГ В ХАГ З ХПГ В і З ХАГ Д

Астеновегетатівний синдром 58% 63% 46% 100%

Болю і тягар в эпигастрии 50% 59,5% 30% 96%

Діспепсичеськиє розлади 46% 52% 11% 92%

Епізоди жовтяниці 21% 42% - 100%

Геморагічний синдром 15% 14% - 100%

Гепатомегалія 98% 98% 2% 98%

Спленомегалія <% <% - 28%

Для підтвердження діагнозу використовують сучасні методи визуализации органів брюшной порожнини.

Ультразвукове дослідження використовують для визначення розміру печінки і селезінки. Можна також підтвердити наявність асцита і блокади системи желчеотделения. За допомогою цього методу можна виявити також камені в жовчному пузирі. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ) використовується у випадках, коли підозрюють порушення проходимість жовчовивідної системи. Комп'ютерна томографія (КТГ) особливо корисна при діагностиці пухлин. У печінці часто виявляють метастази, хоч зустрічаються і первинні пухлини печінки. Злоякісні первинні пухлини печінки (гепатоклеточные карциномы або гепатомы) є відомими виходами хронічних вірусних інфекцій.

Таблиця 6. Основні показники крові, які використовують для діагностики поразки печінки і оцінки її тягаря

Лабораторні дослідження Клінічне значення

Білірубін (продукт розпаду гемоглобіну) н вказує на гемолиз еритроцитів або порушення його перетворення або блокаду билиарной системи

Альбумін (білок) Ї є слідством пошкодження синтетичної функції печінки, тобто порушення синтезу білків

Трансамінази (ферменти) аспартатаминотрансфераза (АСТ) аланинаминотрансфераза (АЛТ) н внаслідок пошкодження печінкових кліток (гепатоцитов)

Лужна фосфатаза (фермент) н внаслідок блокади билиарной системи

Протромбіновоє час н при порушенні синтезу в печінці

Альфа-фетопротеїн маркер пухлини; дуже високі рівні дозволяють запідозрити рака (гепатоклеточную карциному)

Гамма-глобуліни н - мезенхимально-запальний синдром

Біопсія печінки дозволяє гістологічно оцінити тягар хронічного захворювання печінки. При вивченні биоптатов виявляють різні гістологічні зміни - від мінімальних неспецифічних змін і хронічного персистирующего гепатиту (ХГП) до більш важкого хронічного активного гепатиту (ХАГ). Гістологічно виявляють запалення портальної стромы і паренхимы різної міри вираженість в поєднанні з некрозом і фиброзом останньою.

Цироз, той, що характеризується безповоротними рубцовыми змінами також може бути діагностований при биопсии. Цироз може розвинутися внаслідок хронічного вірусного гепатиту або зловживання алкоголем. У хворих цирозом печінки підвищений ризик розвитку гепатоклеточной карциномы.

Різні типи запальних змін при хронічному вірусному гепатиті схематично зображені на малюнку 1.

Малюнок 1. Різні гістологічні стадії хронічного вірусного гепатиту

Хронічний персистирующий Хронічний лобулярный гепатит

гепатит

ПЗ

Центральна вена

Печінкові клітки

або гепатоциты  ЛН

Хороший прогноз Хороший прогноз

Хронічний активний гепатит Хронічний активний гепатит

(легкий) (важкий)

ИН

Центральна вена Розетки

ПН

ПН

Примітка: тільки Характерне розділення

незначні ерозії кліток на розетки

мостовидные некрози

ПН

ПЗ - портальна зона (портальна вена і жовчний протік)

ЛН - лобулярный некроз

МН - мостовидный некроз

Однак, незважаючи на схожість клинико-морфологічних виявів хронічних вірусних гепатитів, кожний з них в залежності від етіології має свої відмітні особливості.

Хронічна інфекція, зумовлена вірусом гепатиту В (HBV - інфекція).

Збуджувач гепатиту В - ДНК-вмісний вірус, виявляється в тканині печінки і сироватці крові у вигляді сферичних структур діаметром 42 мм - частинка Дейна. Вірус володіє трьома антигенними детермінантами. З зовнішньою оболонкою вірусу пов'язаний поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg), з сердцевинной частиною частинки Дейна - сердцевинный антиген (HBcAg) і HBeAg, що є його субъединицей. ДНК генома HBV представлена двійчастою циркулярною спіраллю, одна з яких неповна і може бути завершена відповідними нуклеотидами, доставленими за допомогою ДНК-залежної ДНК-полимеразы. Геном HBV може існувати в эписомальной (вільної) і хромосомальной (інтегрованої) формах. Були виділені дві біологічні фази розвитку HBV: рання репликативная і пізня интегративная. У ранню фазу HBV-інфекції занесені в кров частинки Дейна проникають через мембрану гепатоцита, ДНК HBV транспортується до ядра гепатоцита, де з участю вірусної ДНК-полимеразы йде інтенсивне напрацювання ДНК HBV, а також кодуються і синтезуються все вірусні субкомпоненты (HBcAg, HBeAg, HBsAg) з подальшою зборкою повного вириона.

У сироватці крові в репликативную фазу циркулюють поряд з HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM і ДНК HBV-полимераза, які визнані сывороточными маркерами фази реплікації HBV. У тканинах печінки виявляються ДНК HBV і HBcAg. Під час цієї фази можлива элиминация HBV як спонтанна, так і при використанні химиотерапевтических противовирусных коштів і интерферона.

Реплікацією HBV в гепатоцитах пов'язані активність (некрози гепатоцитов) і прогресування патологічного процесу в печінці. Тривалість цієї фази при хронічних гепатитах складає від 6 місяців до 10 і більше за років. У 10% хворих щорічно відмічається спонтанне припинення реплікації HBV. Останнє спостерігається також при формуванні ЦП і суперинфекции вірусами гепатиту Д і Рядом дослідників показано, що вірусна ДНК може бути інтегрована не тільки в клітки печінки, але і в клітки підшлункової і слинних залоз, шкіри, бруньок. ДНК HBV була виявлена в лейкоцитах периферичної крові, в сперматозоидах, мононуклеарных клітках, в слині, сечі хворих хронічними захворюваннями печінки як з наявністю маркерів реплікації HBV, так і з їх відсутністю. У цю, так звану интегративную, фазу повна реплікація вірусу припиняється. У таких хворих стає неможливою ліквідація HBsAg-носительства.

Про перехід репликативной фази в интегративную свідчить сероконверсия HBeAg в HBeAb, зникнення з сироватки крові ДНК HBV, ДНК-полимеразы і HBcAg з тканини печінки. Інтеграція генома HBV в геном гепатоцита супроводиться настанням клінічної і гістологічної ремісії хронічних захворювань печінки аж до формування хронічного бессимптомного носительства HBsAg з мінімальними измененями тканини печінки. Склад сывороточных і тканинних маркерів HBV представлені в таблиці 7.

Таблиця 7. Маркери вірусу гепатиту В в репликативную і интегративную фазу розвитку НВV-інфекції

Маркери HBV Фаза розвитку HBV-інфекції

реплікації інтеграції

I. Сивороточние HBsAg HBeAg ДНК HBV HBcAb IgM HBcAb IgG HBsAb HBeAb II. Тканинні HBcAg HBsAg ДНК HBV + + + + - - - + + + + - - - + - + - + -

Клінічні варіанти хронічної HBV-інфекції включають: хронічний активний гепатит (ХАГ В), хронічний персистирующий гепатит (ХПГ В), хронічний лобулярный гепатит (ХЛГ В), асимптоматическое ( "здорове") носительство HBsAg, цироз печінки (ЦП), первинний рак печінки (ПРП), узелковый периартериит (Малюнок 2).

Малюнок 2. Клінічні варіанти HBsAg-носительства

HBsAg - носій

ХАГ ХПГ ХЛГ АСИМПТОМАТИЧЕСКОЕ НОСИТЕЛЬСТВО?

ВИДУЖАННЯ?

ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ ПЕРВИННИЙ РАК ПЕЧІНКИ

СМЕРТЬ

Склад сывороточных маркерів HBV при різних клинико-морфологічних формах хронічної HBV-інфекції представлені в таблиці 8.

Таблиця 8. Співвідношення профілів сывороточных маркерів HBV з активністю патологічного процесу в печінці

Профілі сывороточных маркерів HBV Фаза розвитку HBV-інфекції  Активність Гаданий діагноз

1 HBsAg+, HBeAg+, ДНК HBV+ реплікація є ХАГ, ХЛГ, ЦП

2 HBsAg+, HBeAg-, анти-НВе-, ДНК HBV+ реплікація є ХАГ, ЦП

3 HBsAg+, анти-НВе+, ДНК HBV+ реплікація, або інтеграція, або їх співіснування є ХАГ, ЦП, ПРП

4 HBsAg+, анти-НВе+, ДНК HBV- інтеграція відсутня асимптоматическое носительство HBsAg, ЦП, ПРП

5 HBsAg-, анти-НВе+, ДНК HBV+ переважання інтеграції незначна або відсутній ХПГ, (ХАГ), ЦП

6 HBsAg-, анти-НВе+, ДНК HBV-? відсутня нормальна печінка, неактивний ЦП

7 анти+, анти-НВе+, анти-НВс+? відсутній або незначна нормальна печінка, ЦП, ХПГ

Примітка: ЦП - цироз печінки

ГЦП - гепатоцеллюлярная карцинома

Мутанти вірусу гепатиту В. Мутантний HBV був ідентифікований у хворих, негативних по HBeAg і позитивних по анти- HВe, у яких проте зберігалася виремия і часто спостерігалося розвиток більш важкого і быстропрогрессирующего захворювання печінки. У таких хворих з реплікацією вірусу, що продовжується і важкою поразкою печінки порушується секреція HBeAg. Мутировавший вірус може викликати як гострий, так і хронічне захворювання печінки. Мутація відбувається в преядерном дільниці генома HBV. При зараженні мутантным вірусом, а також при суперинфицировании HDV і HCV виявляється атипичный профіль сывороточных маркерів репликативной фази розвитку HBV (таблиця 9).

Таблиця 9. Атипичный профіль сывороточных маркерів при ХАГ В (причини)

ХАГ: HBsAg, анти-НВе і ДНК-HBV-позитивний

ГЕПАТИТ Д МУТАНТНЫЙ HBV СУПЕРИНФЕКЦИЯ HCV

анти+ МУТАЦІЯ pre-core ГЕНОМА ВІРУСУ РНК+

Інфекція, викликана вірусом гепатиту З (HCV-інфекція). Вірус гепатиту З - флавовирус, геном якого представлений одноцепочной РНК. Геном HCV неоднорідний. Виділяють декілька штамов вірусу, класифікація яких представлена в таблиці 10.

Таблиця 10. Генотипирование вірусу гепатиту З (класифікація)

Типи HCV

Simmonds (автор) Okamoto (автор)

1a I

1б II

2а III

2б IV

3а V

3б VI

4 -

5 -

Примітка: Штам HCV - 1б - є найбільш агресивним штамом.

При реплікації HCV в сироватці крові виявляються анти класу IgM і РНК- HCV, при припиненні реплікації - протягом тривалого часу можуть виявлятися тільки анти IgG. Реплікація вірусу гепатиту З завжди поєднується з наявністю некрозів гепатоцитов (з активністю) і прогресуванням захворювання.

Хронічна HCV-інфекція. Хронічну HCV-інфекцію діагностують при наявності постійно підвищених рівнів АЛТ в сироватці і наявності анти і РНК протягом більш 6 місяців. Однак коливання рівнів трансаминаз з періодами їх повної нормалізації можуть утруднити встановлення діагнозу. Крім того, рівні анти не завжди залишаються підвищеними, тому для підтвердження діагнозу необхідне визначення РНК. Для уточнення характеру пошкодження печінки може бути використана біопсія печінки.

Клінічні варіанти хронічної HCV-інфекції включають ХАГ З, ХПГ З, цироз печінки, первинний рак печінки. У більшості хворих хронічний гепатит З протікає бессимптомно, однак у частини з них прогноз серйозний і може розвинутися важка прогресуюча течія захворювання. Протягом одних-двох декад приблизно в 80% випадків розвивається цироз печінки і підвищений ризик розвитку ПРП. Поганою діагностичною ознакою у даних хворих є жовтяниця.

Діагноз. У багатьох випадках діагноз встановлюють при скрининге донорській крові, появі ознак декомпенсированного цирозу. Визначення активності АЛТ в сироватці і анти - найбільш важливі дослідження при HCV-інфекції. Вдосконалений метод ELISA, розроблений до теперішнього часу, є чутливим і специфічним методом діагностики HCV-інфекції. За допомогою цього методу вдається виявити маркери інфекції, які з'являються на більш ранніх стадіях хвороби, що може бути корисно для диференціальної діагностики гострої і хронічної інфекції у деяких хворих.

Методів прямого визначення антиген HCV поки не існує, тому HCV-РНК залишається на сьогоднішній день найбільш інформативним маркером виремии і можливості передачі інфекції. Для підтвердження наявності HCV-РНК в сироватці використовують полимеразную ланцюгову реакцію (ПЦР). За допомогою цієї реакції виявляють вірусну РНК в крові і інших тканинах у хворих навіть з дуже низьким рівнем реплікації вірусу.

Типовий профіль сывороточных маркерів HCV у хворих з ХАГ З і ХПГ З представлені в таблиці 11. Таблиця 11. Типовий профіль сывороточных маркерів хронічного вірусного гепатиту З

ТИП ГЕПАТИТУ СЫВОРОТОЧНЫЕ МАРКЕРИ HCV

ХАГ З анти JgM, PHK-HCV

ХПГ З анти

Інфекція, зумовлена вірусом гепатиту D (HDV-інфекція). Вірус гепатиту D - невеликий (35-37 нм) дефектний РНК-вірус, що використовує в якості оболонки HBsAg вірусу гепатиту В, локааклизуется в ядрах гепатоцитов. Його реплікація можлива тільки при наявності HBsAg, навіть якщо останній присутній в надзвичайно низькій концентрації. Серологическими маркерами дельти-інфекції є антитіла до дельти-антигена класу JgM і JgG, при цьому останні при хронизации процесу тривало визначаються у високій концентрації.

Виділяють два основних типи інфекції: коинфекция і суперинфекция. Коинфекцией називають одночасне інфікування HBV і HDV, наприклад, у наркоманів, що користуються однією голкою. При цьому може розвинутися важкий гострий гепатит, однак хронічне носительство спостерігається в таких випадках рідко. Суперинфекцией називають інфікування вірусом гепатиту D хронічного носія HBV. У цьому випадку може розвинутися гострий гепатит з високим ризиком його хронизации і розвитку быстропрогрессирующего ХАГ з переходом в цироз. Враховуючи необхідність наявності HBV для реплікації HDV, HBV-вакцина захищає і від HDV-інфекції. Клінічні форми хронічної HDV-інфекції включають ХАГ Д, цироз печінки і рідко ХПГ Д і ПРП.

У хворих хронічними вірусними захворюваннями печінки дуже важливо провести диференціальну діагностику з аутоиммунным гепатитом, характерні відмітні ознаки якого представлені в таблиці 12.

Таблиця 12. Характеристика аутоиммунного гепатиту

· HBsAg - і анти HCV- негативний

· Переважають молоді жінки

· Висока активність, быстропрогрессирующее течія

· Виражені печінкові і внепеченочные симптоми

· Гипергаммаглобулінемія

· Наявність аутоантител (нтинуклеарных, до печінково-ниркоподібним

микросомам, антигладкомышечным і інш.)

· Хороший ефект від иммуносупрессивной терапії

· HLA A1, 8 - позитивний

Принципи лікування хронічних гепатитів

Хронічний вірусний гепатит В, З, Д: Альфа-интерферон

Аутоїммунний гепатит: Иммуносупрессивная терапія

(глюкокортикоиды, цитостатики)

Токсичні і алкогольні гепатити: Виключення токсичних агентів

Цілями противовирусной терапії хронічного вірусного гепатиту є:

· элиминация або припинення реплікації вірусу

· купирование або зменшення міри активності запалення

· попередження прогресування хронічного гепатиту з розвитком віддалених наслідків, включаючи цироз і гепатоклеточную карциному.

Для лікування хронічних вірусних гепатитів В, З і Д, а також гострого гепатиту З використовуються:

· людський лимфобластоидный интерферон альфа (lns) - (Веллферон) і

· рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон А) і альфа 2б (Интрон А).

Веллферон, реаферон і інш. - препарат природного а-интерферона з культури людських лимфобластных кліток, вмісний 9 подтипов альфа-интерферона. Интрон-А, роферон А і реаферон - препарати генно-інженерного способу виробництва отримані шляхом клонування одного з 16 генів альфа-интерферонов в бактерійній клітці.

Механізми противовирусного дії альфа-интерферона недостатньо вивчені. Передбачається, що останній ингибирует синтез специфічних макромолекул, що беруть участь в реплікації компонентів вірусу і в зборі повного вириона. Крім того, він надає иммуномодулирующее дію: підвищує цитотоксический ефект Т-киллеров, активність НК-кліток і макрофагов, впливає на гуморальные чинники імунітету.

Протипоказаннями до призначення альфа-интерферонов (таблиця 13) є гиперчувствительность до препаратів, наявність печінково-клітинної недостатності, зокрема розвиток цирозу печінки, вагітність, лейко- і тромбоцитопении. Велику обережність при лікуванні альфа-интерферонами необхідно дотримувати при наявності у хворих ХГ соптствующих захворювань бруньок, сердечно-судинної і центральної нервової системи, психічних розладів, аутоиммунных захворювань, бронхіальної астми.

Таблиця 13. Основні протипоказання для призначення а-интерферона

· Гострий вірусний гепатит В

· Аутоїммунний гепатит

· Інші аутоиммунные захворювання

· Декомпенсированний цироз печінки

· Декомпенсированние легенево-серцеві захворювання

· Лейкопенія, тромбоцитопения

· ВИЧ - інфекція

· Вагітність

· Діти (<років)

· Депресії

Всі побічні ефекти, що спостерігаються альфа-интерферонотерапии і частота їх виявлення представлені в таблиці 14.

Таблиця 14. Побічні реакції, що спостерігаються при лікуванні альфа-интерфероном

Системи органів Побічні ефекти Коментарі

Загальні реакції Лихоманка Озноби Головний біль Нездужання Слабість/стомлюваність Сонливість Часто Часто Часто Часто Тільки при продовженні терапії Рідко

М'язи/опорно-двигательный апарат Міалгиї Артралгиї (болі в суглобах) Часто Тільки при продовженні терапії

Система кроветворения Підвищений ризик кровотечі Гемолітічеська анемія Швидке зниження ризику після припинення терапії Тільки в окремих випадках

Центральна нервова система Виражена депресія Спутанность свідомості Апатія/кома Судоми Рухові порушення, включаючи экстрапирамидные і мозжечковые порушення Іноді, можуть бути спровоковані лихоманкою у дітей

Шкіра Алопеция Шкіряні висипання Розвивається при тривалому лікуванні, зустрічається іноді

Сердечно-судинна система Інфаркт міокарда Порушення мозкового кровообігу Ішемія периферичних тканин Гіпотонія, гіпертонія або аритмії Тільки у певних осіб

Шлунково-кишковий тракт Нудота Блювота Понос Анорексия/похудание Іноді Іноді Іноді Тільки при використанні високих доз (посилюється при нудоті)

Печінка Підвищення аминотрансфераз Некроз гепатоцитов Тільки у дуже рідких разах (при HBV-інфекції)

Бруньки Ниркоподібна недостатність і/або нефротический синдром Рідко

Обмін речовин Гиперкальциємія (підвищення рівня Са++) Гиперкаліємія (підвищення рівня До+) При повторному внутрішньовенному введенні дуже великих доз При повторному внутрішньовенному введенні дуже великих доз

Імунна система Утворення антитіл до интерферону Різні аутоиммунные порушення Підвищений ризик інфекцій Веллферон володіє слабими иммуногенными властивостями в порівнянні з рекомбинантными интерферонами Тільки у окремих разах

Причини неефективності альфа-интерферонотерапии при вірусних поразках печінки залишаються недостатньо ясними. Одним з чинників передбачається недостатня концентрація препарата в сироватці крові. Певна роль відводиться порушенню кровотока в печінці, зокрема капилляризации синусоидов при розвитку цирозу печінки. Останнє пояснює причину неефективності альфа-интерферона при циррозах печінці. З інших причин надається значення дефектам рецепторного апарату клітки, а також попередньому призначенню индометацина.

У цей час велике значення додається появі в крові антитіл до альфа-интерферону. Рівень антитіл може бути виміряний in vitro по їх здатності зв'язуватися з интерфероном (тобто класична реакція антиген - антитіло) - зв'язуючі антитіла; і нейтралізувати біологічну активність интерферона - нейтралізуючі антитіла.

У цей час вважається, що сам факт виявлення зв'язуючих антитіл в сироватці не має явного значення для клінічної ефективності альфа-интерферонов. Однак при тривалому лікуванні титр антитіл підвищується і з'являються нейтралізуючі антитіла, які відповідальні за резистентность до лікування даними препаратами. Виявлений явний зв'язок між наявністю нейтралізуючих антитіл і відсутністю клінічного ефекту альфа-интерферонотерапии. Клінічні проблеми, пов'язані з утворенням нейтралізуючих антитіл, частіше спостерігаються у хворих, одержуючих тривале лікування, однак вони можуть виникнути і при терапії альфа-интерфероном протягом всього 3-6 місяців.

Частота утворення нейтралізуючих антитіл значно розрізнюється в залежності від вживаних препаратів альфа-интерферона. Так, при лікуванні Веллфероном вони виявляються нечасто, тому иммуногенные властивості цього препарата вважаються низькими. При використанні рекомбинантных альфа-интерферонов альфа-2а і альфа-2b (Роферон-А і Інтрон А відповідно) - частота утворення антитіл вище. Роферон-А по иммуногенной активності значно перевершує Веллферон (таблиця 15).

Таблиця 15. Частота виявлення нейтралізуючих і зв'язуючих антитіл у хворих, що отримували интерферон альфа-2a (Роферон-а), интерферон альфа-2b (Интрон А) і веллферон

Лікування Кумулятивна доза Частота виявлення антитіл / число обстежених

(МЕ/м2, межі) нейтралізуючі зв'язуючі

Інтерферон альфа - 2а 117-469 15/74 (20,2%) 33/74 (44,6%)

Інтерферон альфа 2b 234-469 10/144 (6,9%) 21/144 (14,6%)

Веллферон 390-780 1/78 (1,2%) 7/74 (9,4%)

Важливо знати, що антитіла до интерферону найбільш ефективно нейтралізували той тип альфа-интерферона, який стимулював їх продукцію. Виявлена перехресна реактивність нейтралізуючих антитіл відносно рекомбинантных препаратів. Низька иммуногенность Веллферона можливо пояснюється тим, що він містить 9 подтипов интерферона альфа, а деякі подтипы, вхідні до складу препарата, гликозилированы, що наближає Веллферон до эндогенному людського альфа-интерферону.

У зв'язку з тим, що Веллферон містить різну подтипы альфа-интерферона, які можуть не зв'язуватися з нейтралізуючими антитілами до рекомбинантным альфа-интерферонам, він може бути використаний в лікуванні хворих, що не відповіли на останні, або при наявності рецидивів захворювання на фоні їх прийому. Веллферон є препаратом вибору також для тривалого лікування.

Замінювати рекомбинантный альфа-интерферон на Веллферон слідує як можна раніше, оскільки при продовженні терапії рекомбинантным интерфероном після появи нейтралізуючих антитіл їх спектр дії розширяється, що може привести до нейтралізації багатьох або всіх подтипов альфа-интерферона. У результаті може спостерігатися перехресна иммунореактивность з різними подтипами интерферона, вхідними в склад Веллферона, і зниження ефективності терапії при переході на Веллферон.

Веллферон - высокоочищенный препарат, вмісний суміш з 9 подтипов альфа-интерферона, які утворять принаймні 14 молекулярних видів. Генерическое найменування Веллферона - интерферон альфа (lns): l - лимфобластоидный (тип міжнародних кліток); n - Namalwa - головна лінія кліток лимфобластов, продуцирующих альфа-интерферон; s - Сендай - тип індукуючого вірусу, що використовується в процесі виробництва.

Веллферон - прозорий безбарвний розчин, готовий до застосування, в кожному пухирці якого міститься 3 або 10 MU обчищеного людського лимфобластоидного интерферона альфа в изотоническом фізіологічному розчині з додаванням 1 мл буфера Тріс-гліцида і розчину альбумина в кінцевій концентрації 1,5 мг/мл як стабілізатор. Одна Мега одиниця (MU) рівна 1 х 106 міжнародних одиниць (МЕ) лимфобластоидного интерферона (стандартний препарат ВІЗ Ga 23-901-532).

Фармакокинетіка Веллферона. Після внутрішньом'язового введення сывороточная концентрація интерферона досягає максимума протягом 4-8 годин. Потім интерферон починає швидко розподілятися по організму, захищаючи різні органи, такі як головний мозок, легкі, печінка і інш. Період напіввиведення Веллферона варіюється в широких межах і складає від 4 до 12 годин.

Терапія альфа-интерфероном хронічної HВV-інфекції. При хронічній HВV-інфекції ефективність альфа-интерферона зумовлена насамперед иммуномодулирующим дією. Препарат посилює експресію антиген 1 класи головного комплексу гистосовместимости, сприяючу распознанию інфікованих гепатоцитов, активність цитотоксических Т-кліток і природні киллеров. Певне значення має прямий противовирусный ефект, опосередкований пригнобленням синтезу білків HВV.

Кандидатами для лікування альфа-интерфероном є хворі з хронічною (більш ніж 6 місяців) течією захворювання, з наявністю сывороточных маркерів фази реплікації (HBeAg і ДНК HBV-позитивні), з підвищенням рівня сывороточных аминотрансфераз не менш ніж в 2 рази. Потрібно врахувати, що у багатьох хворих спостерігається хвилеподібна багаторічна течія хвороби з періодами високої і низької реплікації вірусу і активності хвороби. Високі рівні АЛТ свідчать про імунну агресію відносно інфікованих кліток печінки; отже, в цей період доцільно призначити альфа-интерферон. Наприклад, якщо у хворого рівень АЛТ низький, то шанс отримання реакцію у відповідь також нижче, тому може бути доцільним відкласти лікування доти, поки рівень АЛТ не підвищиться. Проте, така затримка терапії здатна викликати негативні наслідки. У разі розвитку цирозу шанс для можливого лікування може бути втрачений. Відносним свідченням для лікування є HBV-інфекція із зараженням мутантным вірусом, при якій відмічається низький терапевтичний ефект альфа-интерферонотерапии. У цій ситуації лікування Веллфероном виявляється більш ефективним, ніж рекомбинантными интерферонами (таблиця 16).

Таблиця 16. Свідчення для призначення альфа-интерферона при HBV-інфекції

АБСОЛЮТНІ Хронічна течія Наявність в сироватці крові маркерів реплікації HBV (HBeAg і HBV-ДНК) Підвищення рівня сывороточных аминотрансфераз більш ніж в два рази

ВІДНОСНІ (зараження мутантным HBV) Наявність в сироватці крові анти-НВе і HBV-ДНК

Чинники, що впливають на ефективність интерферонотерапии при HBV-інфекції, представлені в таблиці 17.

Таблиця 17. Чинники, що дозволяють прогнозувати відповідь на лікування альфа-интерфероном при HBV-інфекції

Висока імовірність ефекту відповіді Гострий гепатит з жовтяницею в анамнезі Жіноча стать Захворювання, придбане в зрілому віці Високі рівні АЛТ (в 5 і більше за рази вище за норму) Висока морфологічна активність запалення Відсутність цирозу Низький рівень HBV-ДНК в плазмі (<00 пкг/л) Відсутність анти-ВИЧ і анти Гетеросексуальность Біла раса  Низька імовірність ефекту відповіді  Відсутність в анамнезі "жовтяниці" Чоловіча стать Захворювання, придбане в перинатальном періоді Низькі (менше за 2 норми) або нормальні рівні АЛТ Мінімальна активність запалення при морфрлогическом дослідженні Наявність цирозу Високий рівень HBV-ДНК в плазмі Наявність ВИЧ і HDV-инфицированности Гомосексуальность Азіатське походження

При HBV-інфекції альфа-интерферон в більшості випадків призначається по 5 млн 3 рази в тиждень протягом 6 місяців. Однак дози і тривалість лікування можуть розрізнюватися в залежності від активності процесу, рівня сывороточной ДНК HBV, морфологічних змін в печінці (таблиця 18).

Таблиця 18. Диференційований підхід до проведення альфа-интерферонотерапии при HBV-інфекції (HBsAg-позитивні хворі)

Клінічний варіант HBV-інфекції HBsAg (+) хворої Схема интерферонотерапии

ХАГ HBeAg+ з ДНК+ АЛТ > 2 норм 5 млн ЕД 3 разу в тиждень 6 місяців або 10 млн ЕД 3 рази в тиждень 3 місяці

ХАГ HBeAg+ з ДНК HBV++ АЛТ <орм Попередній 4х-тижневий курс преднизолонотерапии, потім 5 млн ЕД 3 рази в тиждень 4-6 місяців

Компенсований цироз печінки ДНК HBV+  1 млн ЕД 3 разу в тиждень 4-6 місяців

ХАГ анти-НВе+ ДНК HBV+ (інфікування мутантным HBV)  5 -10-15 млн ЕД 3 разу в тиждень до 6 місяців

ХПГ, ХАГ+ВИЧ інфекція, декомпенсированный цироз печінки Терапія интерфероном не показана

ПРИМІТКА: ДНК+ -низький рівень

ДНК++ -високий рівень

З метою підвищення ефективності альфа-интерферона робилися спроби провести комбіновану терапію, зокрема використали Веллферон з синтетичними противовирусными препаратами, які ингибируют синтез нуклеїнових кислот, зокрема, аденинарабинозидом монофосфатом - могутнім ингибитором реплікації HBV. Однак цей препарат викликає серйозні токсичні реакції, що обмежує його можливе застосування в комбінації з альфа-интерфероном.

При низькій початковій активності ХАГ В, при відсутності ефекту від попереднього курсу монотерапии рекомендується провести попереднє лікування преднизолоном протягом 4-х тижнів в добовій дозі: 0,6 мг/кг (40 мг) в перший і другий тиждень, 0,45 мг/кг (30 мг) в третій тиждень і 0,25 мг/кг (15 мг) в четвертий тиждень. Потім слідує двотижнева перерва в лікуванні, після чого призначається Веллферон по 10 млн 3 рази в тиждень протягом 12 тижнів, потім по 5 млн 3 рази в тиждень до 6 місяців. Проведення попередньої пульсу-терапії преднизолоном збільшує частоту сероконверсии HBeAg на анти-НВе на 17% в порівнянні з традиційним лікуванням Веллфероном.

Під впливом альфа-интерферонотерапии відбувається знищення інфікованих HBV гепатоцитов, що приводить до підвищення рівня сывороточных аминотрансфераз. Після припинення лікування відмічається зниження активності печінкових ферментів, що свідчить про припинення некрозів гепатоцитов.

Ефективність альфа-интерферонотерапии при хронічній HBV-інфекції оцінюється на основі наступних критеріїв:

Лікування

· Стійке пригноблення реплікації HBV (зникнення HBV-ДНК і HBV-ДНК полимеразы).

· Безповоротна сероконверсия HBeAg і HBsAg на анти-НВе і анти відповідно, при цьому HBsAg зникає пізнє HBeAg.

Повний ефект

· Пригноблення реплікації HBV (зникнення HBV-ДНК і HBV-ДНКп), що зберігається після припинення лікування.

· Сероконверсия з HBeAg на анти-НВе.

Частковий ефект

· Зникнення маркерів HBV (HBV-ДНК і HBV-ДНКп) під час лікування і появу їх знову після припинення терапії.

Відсутність ефекту

· Збереження маркерів фази реплікації HBV (HBeAg, HBV-ДНК і HBV-ДНК полимеразы).

При лікуванні альфа-интерфероном лікування хронічної HBV-інфекції спостерігається рідко, не більш ніж у 10%, повний ефект має місце у 30-40% хворих, у яких зберігається тривала ремісія захворювання. У половини хворих відмічається або частковий ефект з рецидивами хвороби після припинення лікування, або його відсутність.

Терапія альфа-интерфероном HDV-інфекції. Основними свідченнями до призначення альфа-интерферона при HDV-інфекції є: підозра на хронизацию гострого вірусного гепатиту Д; хронічний гепатит Д з високою активністю.

Препарат призначається по 5 млн ЕД 3 рази в тиждень 2-3 місяці, при відсутності ефекту доза у 10 млн ЕД 3 разу в тиждень до 12 місяців. Ефективність лікування при HDV-інфекції оцінюється по тих же критеріях, як і при HВV-інфекції. Повний ефект вважається при пригнобленні реплікації HDV (стійке зникнення РНК- HDV), частковий ефект - зникнення маркерів реплікації під час лікування і появу їх знову після припинення терапії, і відсутність ефекту - збереження РНК- HDV під час всього періоду лікування.

Результати лікування HDV-інфекції виявилися незадовільними: тільки у 3% хворих зберігається тривала ремісія після скасування алфа-интерферона.

Лікування вірусного гепатиту З альфа-интерфероном. Ефективність альфа-интерферона при НСV-інфекції зумовлена, насамперед, прямим противовирусным ефектом препарата. Основними свідченнями до призначення альфа-интерферона є: наявність клінічних симптомів і прогресуюча течія захворювання, підвищення рівня сывороточных аминотрансфераз більш двох разів вище за норму, наявність сывороточных маркерів реплікації НСV (анти IgM і РНК- HCV), вік молодше за 50 років. У останні роки альфа-интерферон використовується в лікуванні хворих гострим вірусним гепатитом З в зв'язку з високою частотою його хронизации.

Альфа-интерферон при вірусних гепатитах З призначається по 3 млн ЕД 3 рази в тиждень на 2 місяці, після чого проводиться оцінка ефективності препарата за результатами дослідження рівня аминотрансфераз. При нормалізації активності АЛТ і АСТ лікування продовжується в тій же дозі до 6 місяців, при зниженні (але не нормалізації) рівня аминотрансфераз дозу препарата рекомендується збільшити до 6 млн 3 разу в тиждень і провести терапію до 6 місяців. При відсутності ефекту введення альфа-интерферона припиняється, однак лікування може бути відновлене через 6-12 місяців, в тому числі і після попередньої преднизолонотерапии.

Враховуючи, що клінічні проблеми, пов'язані з утворенням нейтралізуючих антитіл, частіше спостерігаються у хворих, що отримували тривалу альфа-интерферонотерапию, препаратом вибору при НСV-інфекції є Веллферон, у якого ризик антителообразования значно нижче, ніж у рекомбинантных препаратів.

Ефективність альфа-интерферонотерапии (тип відповіді) при вірусному гепатиті З оцінюється по наступних критеріях:

· Повна відповідь: нормалізація рівня аминотрансфераз до кінця лікування.

· Часткова відповідь: значне зниження (> 50%) рівня аминотрансфераз до кінця лікування. Періодично активність ферментів може досягати норми під час лікування.

· Відсутність відповіді: збереження підвищеного рівня аминотрансфераз протягом 2-х місячного лікування.

У хворих, що відповіли на лікування, можна виявити також поліпшення гістологічної картини при биопсии печінці після завершення терапії. Моніторування рівня HCV-РНК (таблиця 19) дає можливість більш точної оцінки противовирусной активності, однак цей метод дослідження є технічно складним і дорогим.

Таблиця 19. Оцінка ефективності альфа-интерферонотерапии при ХАГ З

Тип відповіді Вміст в сироватці РНК

через 4 тижні від початку лікування до закінчення лікування

Повний Частковий Негативний - - + - + +

Результати альфа-интерфероноиерапии у даних хворих наступні:

· повна відповідь з тривалою ремісією спостерігається у 25%;

· часткова відповідь - у 50% і

· відсутність ефекту - у 25% хворих.

Висновок.

1.Основним засобом, що використовується в лікуванні вірусних гепатитів, є альфа-интерферон.

2.При хронічній HBV-інфекції оптимальним вважають 3-6 місячний курс лікування интерфероном в більш високих дозах (5-10 млн ЕД), в той час як для лікування хронічної HCV-інфекції в цей час його рекомендують застосовувати протягом більш тривалого часу (6 місяців і більш) і в більш низьких дозах (3 млн ЕД 3 рази в тиждень).

3.Тривала терапія рекомбинантными альфа-интерферонами підвищує імовірність утворення антитіл до интерферону, що у деяких хворих може бути причиною втрати ефективності лікування. Отже, для тривалої терапії препаратом вибору є Веллферон, що володіє низької иммуногенностью, і який рідше за всіх не дає терапевтичного ефекту.

4.При відсутності ефекту при лікуванні рекомбинантными интерферонами внаслідок утворення нейтралізуючих антитіл хворих доцільно як можна раніше перекладати на терапію Веллфероном, поки не розвинулася перехресна реактивність з різними подтипами альфа-интерферона, вхідного в його склад.

Авіація і космонавтика
Автоматизація та управління
Архітектура
Астрологія
Астрономія
Банківська справа
Безпека життєдіяльності
Біографії
Біологія
Біологія і хімія
Біржова справа
Ботаніка та сільське господарство
Валютні відносини
Ветеринарія
Військова кафедра
Географія
Геодезія
Геологія
Діловодство
Гроші та кредит
Природознавство
Журналістика
Зарубіжна література
Зоологія
Видавнича справа та поліграфія
Інвестиції
Інформатика
Історія
Історія техніки
Комунікації і зв'язок
Косметологія
Короткий зміст творів
Криміналістика
Кримінологія
Криптологія
Кулінарія
Культура і мистецтво
Культурологія
Логіка
Логістика
Маркетинг
Математика
Медицина, здоров'я
Медичні науки
Менеджмент
Металургія
Музика
Наука і техніка
Нарисна геометрія
Фільми онлайн
Педагогіка
Підприємництво
Промисловість, виробництво
Психологія
Психологія, педагогіка
Радіоелектроніка
Реклама
Релігія і міфологія
Риторика
Різне
Сексологія
Соціологія
Статистика
Страхування
Будівельні науки
Будівництво
Схемотехніка
Теорія організації
Теплотехніка
Технологія
Товарознавство
Транспорт
Туризм
Управління
Керуючі науки
Фізика
Фізкультура і спорт
Філософія
Фінансові науки
Фінанси
Фотографія
Хімія
Цифрові пристрої
Екологія
Економіка
Економіко-математичне моделювання
Економічна географія
Економічна теорія
Етика

8ref.com

© 8ref.com - українські реферати


енциклопедія  бефстроганов  рагу  оселедець  солянка