трусики женские украина

На головну

Сероквель - атипичный нейролептик - Медичні науки

В психіатрії, як і в будь-якій іншій медичній дисципліні, протягом багатьох десятилетийосновополагающим є принцип "The right drug for the right patient", що означає необхідність правильного вибору конкретногопрепарата для конкретного хворого. Разом з тим сам по собі даний принцип носить швидше декларативний характер, оскільки проблема индивидуальногоадекватного вибору психотропного препарата для психічно хворого до кінця не вирішена. Цю задачу особливо важко вирішити, якщо прагнути лікувати психическибольных монотерапией, коли імовірність точного вибору одного з декількох препаратів надто мала.

Саме тому і були створені численні класифікації психотропних з'єднань (Г.ЯАвруцкий, А.А.Недува, 1988; С.Н.Мосолов, 1996),покликані дати практичним лікарям певні орієнтири у виборі препаратів.

Клінічний досвід, однак, переконливо показує, що вреальных умовах метод "проб і помилок" і полипрагмазия продовжують залишатися основними. Це може непрямо говорити про те, що лікарі-психіатри незовсім точно представляють як спектр психотропної активності нових з'єднань, так і їх можливості в плані настання антипсихотического ефекту взагалі.

Все сказане з повною основою можна віднести до групи так званих нових або атипичных нейролептиков, до яких належить і препарат'Сероквель" (кветиапин).

У цей час даний препарат досить широко применяетсядля лікування хворих шизофренією у всьому світі, а також добре відомий вітчизняним психіатрам.

У даній роботі оглядового характеру зроблена спроба дати клиницистам чіткі уявлення про особливості його дії і коло показанийдля призначення.

Будова і нейрорецепторные взаємодії

Сероквель (кветиапин) в хімічному відношенні являетсяпроизводным дибензотиазепина і по будові подібний клозапину. У фармакологічному плані препарат відрізняється мультирецепторным взаємодією срядом нейрорецепторов, що, ймовірно, і зумовлює різносторонні вияви його клінічного ефекту. У самому загальному вигляді сила нейрорецепторноговзаимодействия для кветиапина буде виглядати таким чином:

H1>а>a1>5-HT2A>a2>D2>5-HT1A>D1>M1(Saller і Salama, 1993).

Інакше говорячи, у препарата максимально виражені антигистаминные властивості, декілька менше - здатність блокувати a1-адренергические, 5-НТ2А-серотонинергические і a2-адренергические рецепторы, тоді як здатність зв'язуватися з D2-дофаминергическими, 5-НТ1А-серотонинергическими і D1-дофаминергическими рецепторами виражена слабо. З холинергическими рецепторами типу М1препарат практично не зв'язується.

Сероквель є атипичным нейролептиком, оскільки тропизмк серотонинергическим рецепторам типу 5 нього переважає над спорідненістю до дофаминергическим рецепторам D2, що ніби являетсяпрерогативой саме нових нейролептиков. Відносно високий тропизм до a1- і a2-адренергическим рецепторам може передбачати седативныйэффект кветиапина за рахунок усунення збудження і тривожного афекту. Відносна слаба спорідненість з D2-дофаминергическими рецепторамипозволяет передбачити слабі экстрапирамидные побічні ефекти і відсутність гиперпролактинемии. У той же час средневыраженный тропизм ксеротонинергическим рецепторам, особливо типу 5, дозволяє розраховувати і на зниження явищ гипофронтальности, тобто на антинегативныйэффект препарата.

З іншого боку, блокада H1-гистаминовых рецепторов вказує на неспецифічний седативный ефект сероквеля, тоді какотсутствие холинолитических властивостей кветиапина дає можливість застосовувати його для лікування психозів у облич немолодого і старечого віку.

Передбачуваний профіль психотропної активності

Виходячи із запропонованої схеми нейрорецепторного профилясвязывания кветиапина, слідує, що препарат може застосовуватися для терапії гострих психотических станів (за рахунок вираженого неспецифическогоседативного компонента), при наявності так званої повторної негативної симптоматики (за рахунок впливу на 5-НТ2А-рецепторы) і при непереносимостиклассических нейролептических препаратів (висока вираженість экстрапирамидной симптоматики і гиперпролактинемия), а також у облич немолодого истарческого віку.

Існує досить зарубіжних публікацій, в яких ефективність і переносимість кветиапина підтверджена результатамимногочисленных клінічних досліджень. На російській мові були опубліковані як результати першого вітчизняного клінічного випробування препарата (С.Н.Мосолові соавт., 2000), так і огляди (В.В.Калінін, Г.Ю.Сулімов, А.В.Еремін, 2000; С.Н.Мосолов і С.О.Кабанов, 2000).

Спектр дії в зіставленні з іншими препаратами

Знайомство з більшістю робіт по препарату, выполненныхво всьому світі і відображених в оглядах, показує, що загальна його ефективність, одинаково як і спектр психотропної активності, вивчалися на вибірках гострих иподострых хворих шизофренією (Arvanitis і Miller, 1997; Borison і соавт., 1996; Fleischhacker і соавт. 1996; Gunasekara і Spencer, 1998; Peuskens і Link, 1997; Small і соавт.1997). При цьому ефективність препарата ставала значущою при умові використання його в добовій дозі не нижче за 250 мг. Обычноприменялись більш високі дози. При цих умовах можна було розраховувати на настання антипсихотического ефекту. Істотно, що пороговий критерийэффективности в більшості цих досліджень складав не менше за 30% редукції сумарної симптоматики по шкалі PANSS (Fleischhacker і соавт., 1996), або даже50% по шкалі BPRS (Peuskens і Link, 1997). З цього слідує, що препарат дійсно надавав ефект при гострих і подострых психозах.

По-друге, потрібно підкреслити, що в 2 останніх із згаданих робіт проводилося порівняння кветиапина з хлорпромазином (аминазином). Сероквель(в середній дозі 407 мг/ сут) дещо перевершував хлорпромазин (середня доза 384 мг/сут). Співвідношення респондеров було 65% проти 53% (р=0,04). Сероквельпродемонстрировал переважне седативный антипсихотический ефект з урахуванням того, що хлорпромазин досі залишається еталоном седативного нейролептика.

У інших роботах, в яких препарат порівнювали з галоперидолом (Arvanitis і соавт., 1997) також є вказівки насопоставимость і рівний ефект препаратів по усуненню продуктивної психотической симптоматики, в тому числі психомоторного збудження иагрессивных дій.

Сероквель і аналіз його впливу на різну симптоматику

Вивчення власне антиагресивної дії кветиапинабыло проведено Hellewell і соавт. (1999) на основі даних дослідження Arvanitis і Miller (1997). При цьому була показана досить высокаяэффективность препарата, особливо в добовій дозі 600 мг при оцінці його впливу на кластер симптоматики ворожості, напруження, тривоги і збудження пошкале BPRS. Сероквель не відрізнявся від галоперидола в дозі 12 мг в доби. Проте, відмінності між препаратами виявилися, коли для кожної изтерапевтических груп були проаналізовані зв'язки між власне симптоматикой ворожості і групою продуктивних ознак (дезорганизованноемышление, галлюцинаторная симптоматика, підозрілість і незвичайний зміст мислення). При цьому виявилося, що якщо під впливом галоперидола происходиласочетанная редукція власне агресивності і продуктивної симптоматики, то це не було характерним для кветиапина. Інакшими словами, редукція ворожості иагрессивности при застосуванні сероквеля не залежить від редукції продуктивної симптоматики, тоді як у разі лікування галоперидолом собственноантиагрессивный, антимаревної і антигаллюцинаторный ефекти пов'язані між собою. На наш погляд, дана цікава закономірність зайвий раз подчеркиваетсвоеобразие спектра психотропної активності сероквеля, який зводиться до виборчого антиагресивного ефекту, що може пояснюватися преимущественнотропизмом препарата до a1- і a2-норадренергическим рецепторам при меншій взаємодії з D2-дофаминергическими рецепторами.

Аналогічно цьому в дослідженні Schneider і соавт. (1999) вказується на виражену антиагресивну дію препарата при лікуванні 80пациентов з хворобою Альцгеймера. Істотно, що по мірі застосування препарата протягом 13 мес вдавалося добитися згаданого ефекту і він в наибольшейстепени був виражений у хворих з спочатку високими показниками агресивності і ворожості.

Вплив на афективну симптоматику, що включає депресію, почуття провини тривогу і напруження, був зроблений також в несколькихисследованиях. Так, в згаданих дослідженнях Arvanitis і Miller (1997) і Small і соавт. (1997) сероквель на відміну від плацебо приводив до статистическизначимому зниження названої симптоматики. У дослідженні Purdon і соавт. (2001), яке продовжувалося 6 мес, кветиапин на відміну від галоперидола вызывалстатистически значуще зниження афективної симптоматики, що дозволяє розглядати його як препарат вибору при лікуванні хворих шизофренією сдепрессивной симптоматикой.

Нарівні з цим встановлена ефективність кветиапина і в планеустранения симптоматики тривоги. Так, в дослідженні Cutler (2001) проведений метанализ по вивченню впливу препарата на симптоматику тривоги при рецидивахили обострениях психозу при шизофренії. Про тривожну симптоматике судили на основі вираженість ознаки тривоги і чинника 1 шкали BPRS (депрессивноенастроение, ідеї провини, соматична заклопотаність і тривога). Сероквель перевершував як плацебо (0,59 Vs 0,29; р=0,0002), так і галоперидол (0,48 Vs0,34, р=0,0035) в широкому діапазоні доз. Таким чином, благотворний вплив препарата на депресивний і тривожний настрій в структурі гострих психозів убольных шизофренією можна визнавати доведеним, що також можна зв'язати з блокуючою дією на a1- і a2-норадренергические, атакже Н1-гистаминергические рецепторы головного мозку, хоч це вимагає підтвердження в спеціальних дослідженнях.

Отримані перші дані і про антиманіакальний ефект кветиапина. Так, в дослідженні Dunayevich і соавт. (2001) препарат застосовували(середня доза 421 мг в доби) у 7 хворих з діагнозом біполярного розладу в маніакальній фазі. У вигляді монотерапии препарат отримував 1 хворі, тоді як вкомбинации з нормотимиками - 6 хворих. Позитивні результати (дуже хороший ефект і хороший ефект) відмічені у 5 чоловік. Дане дослідження виконане намалочисленной вибірці хворих, і при цьому кветиапин у більшості з них застосовували в комбінації з іншими препаратами. Публікації по антиманиакальномуэффекту кветиапина проте продовжують з'являтися, хоч в них приводяться окремі клінічні описи, а не результати верифицированных з помощьюстатистической обробки досліджень.

Так, Alson (2001) приводить клінічний опис наступленияремиссии у молодого хворого 17 років, страждаючого біполярним афективним розладом 1-го типу. Істотно, що стан хворого характеризувався картинойгневливой манії з агресивністю, насиллям, спалахами гніву, тобто мало явно дисфорическую і брутальную забарвлення. Хворий раніше безуспішно лікувався различныминормотимиками, але виражене поліпшення наступило після застосування кветиапина в добовій дозі до 400 мг протягом 2 років.

У даному розділі доцільно також указати на дослідження Zarate і соавт. (2000), в якому вивчали предикторы ефективності терапиикветиапином у хворих шизофренією, шизоаффективным психозом і біполярним розладом. Дизайн даної роботи не позбавлений явних недоліків. Сероквель визолированном вигляді отримувало лише 29 (20%) хворих, тоді як інші 116 (80%) чоловік крім сероквеля приймали інші різні нейролептики, в томчисле рисперидон і оланзапин. Проте автори полічили можливим говорити про ефект виключно кветиапина і прийшли загалом до банальних висновків про те, що його ефективність вище при афективних і шизоаффективных психозах, що при шизофренії, хоч статистично значущих відмінностей при цьому встановлено не було.Яких-небудь значущих позитивних предикторов ефективності терапії також встановлене не було, але виявилося, що діагноз великого депресивного епізоду ибольшей тривалості захворювання (не важливо якого саме) мають негативне прогностическое значення для настання ефекту, що звучить також не менеебанально. Очевидно, що дана робота виявила не стільки предикторы ефективності терапії безвідносно типу препарата, що використовується, сколькоуказала на загальні закономірності течії эндогенных психозів. Зрозуміло, що діагноз великого депресивного епізоду вимагає насамперед назначенияантидепрессантов, в той час як терапія нейролептиками носить допоміжний характер при наявності гетерономных психотических включень (марення, галюцинації).

Таким чином, можна вважати, що кветиапин активно усуває афективну симптоматику, що включає не тільки депресію, тривогу, розгубленість, але і манію, але при умові їх наявності в структурі більш складних психопатологических синдромів. З цього витікають певні свідчення для егоназначения, а саме: гострі і подострые стану з великою питомою вагою афективної симптоматики, агресією і високою представленностью переживанийострого почуттєвого і образного марення у хворих шизофренією і шизоаффективными психозами, а також при біполярному розладі. Дані расстройствахарактеризуются гармонійною єдністю власне афективної і почуттєво-образної маревної симптоматики. Тому наявність гострої бредовойсимптоматики почуттєвого характеру повинна непрямо вказувати і на власне афективні переживання в структурі психозу. Це дозволяє розраховувати наположительный ефект препарата при лікуванні подібних станів. Разом з тим це характерне для більшості нейролептических препаратів, як, проте, инефармакогенных методів лікування хворих шизофренією.

Питання про вплив препарата на маревну симптоматикуперсекуторного кола, що включає ідеї переслідування, впливу, а також явища психічного автоматизму, галлюцинаторные і псевдогаллюцинаторныефеномены, поки не отримав однозначного рішення. У зв'язку з цим доречні посилання на різні дослідження, в яких вказується, що препарат по своєї антипсихотическойэффективности не поступається галоперидолу (Arvanitis і Miller, 1997; Copolov і соавт., 2000), або навіть перевершує його (Purdon і соавт., 2001). Галоперидол, як відомо, є еталоном нейролептика з антимаревним і антигаллюцинаторным спектром (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988). У те ж времяследует мати на увазі, що в більшості досліджень не приводяться дані по впливу препаратів на окремі підгрупи симптомів, а вказані лише обобщенныеданные по впливу на сумарну симптоматику по шкалі PANSS. Більш інформативними в цьому відношенні є результати Emsley і соавт. (2000),які розглядаються нижче.

Вплив на негативну симптоматику у хворих шизофренією приприменении кветиапина не викликає сумнівів. У той же час потрібно пам'ятати, що основні висновки про це в більшості досліджень були отримані, какуказывалось, на хворих з гострою і подострой симптоматикой при різних типах течії шизофренії. З цього можна передбачити, що в більшості випадків речьшла про так звану повторну негативну симптоматике, зумовлену або продуктивними симптомами, або афективними включеннями, або навіть побочнымиэкстрапирамидными ефектами класичних нейролептиков.

Питання про розмежування первинної і повторної негативнойсимптоматики при шизофренії досі остаточно не вирішене. Разом з тим відповідь на нього має принципове значення, оскільки классическиенейролептики, усуваючи насамперед продуктивну симптоматику, будуть сприяти і редукції повторної, але не первинної негативної симптоматики.При цьому якщо між атипичным і класичним нейролептиком немає відмінностей по впливу на негативну симптоматику, то, швидше усього, можна предполагатьналичие саме повторної симптоматики. З іншого боку, якщо атипичный нейролептик перевершує традиційний по впливу на негативну симптоматику, тоона, ймовірно, первинна. Все сказане застосовно і до кветиапину.

При вивченні оптимального рівня дози кветиапина для снижениянегативной симптоматики в дослідженні Arvanitis і Miller (1997) показано, що вона (сумарна оцінка по шкалі SANS) знижувалася в більшій мірі під влияниемсуточной дози препарата в 300 мг. При цьому відмінності досягали статистичного рівня значущості при порівнянні з плацебо, під впливом якого відбувалося некотороеусиление негативних розладів (-1,56+-0,51 Vs 0,76+-0,51; р<0,01). Істотно, що як більш низькі (75 і 150 мг в доби), так і більше за высокиедозы препарата (600 і 750 мг в доби) не приводили до статистично значущих змін в негативній симптоматике в порівнянні з плацебо. З іншого боку, галоперидол в добовій дозі 12 мг до кінця 6-й тижня терапії також приводив до статистично значущого зниження вираженість негативної симптоматики посравнению з плацебо (-1,83+-0,51 Vs 0,76+-0,51; р<0,01). Це, на перший погляд, говорить про те, що негативна симптоматика, що розглядається былапреимущественно повторної.

З іншого боку, в роботі Small і соавт. (1997), в якій онегативной симптоматике також судили на основі сумарної оцінки по шкалі SANS, найбільш виражена її динаміка спостерігалася при лікуванні високими дозами(<750 мг в доби). При цьому спостерігалися значущі відмінності з плацебо до кінця 6-й тижня терапії (-1,7+-0,47 Vs -0,1+-0,46; р<0,02), тоді як значимыхразличий між плацебо і кветиапином в низьких дозах (до 250 мг в доби) встановлене не було.

Суперечливі, на перший погляд, результати двох згаданих досліджень по впливу рівня доз кветиапина на негативну симптоматику могутбыть пояснені тим, що оптимальна доза повинна перевищувати 250 мг, але бути менше 600 мг в доби.

Однак в більш пізніх дослідженнях (Emsley і соавт., 2000; Purdon і соавт., 2001) встановлено, що по впливу на негативну симптоматикукветиапин істотно перевершував галоперидол, що дозволяє її розцінити як первинну.

Застосування при терапевтичній резистентности

Цікаві дані відносно впливу кветиапина нанегативную симптоматику при порівнянні з галоперидолом були отримані в роботі Emsley і соавт. (2000), в якій вивчали дію препаратів у хворих счастичным ефектом попередньої терапії флуфеназином, тобто з резистентностью до класичним нейролептикам. Автори показали, що як сероквель, так игалоперидол приводять до схожого ефекту у вивченої категорії хворих. При цьому був тренд до переважання ефективності кветиапина (600 мг в доби) надгалоперидолом (20 мг в доби), якщо як результативний критерій ефективність використала сумарну оцінку по шкалі PANSS. Відмінності, однак, не досягали статистично значущого рівня (р=0,06 і р=0,234) відповідно для 4 і 8 нед терапії. Прицільний аналіз впливу препаратів на негативну ипродуктивную симптоматику окремо також не дозволив виявити статистично значущих відмінностей між препаратами.

Більший інтерес для клиницистов представляє аналіз впливу препаратів на окремі показники шкали PANSS у хворих, у яких былодостигнуто поліпшення стану - оцінка по шкалі CGI при цьому повинна бытьне більше за 3 балів (Emsley і соавт., 2000). При цьому виявилося, що для кветиапинабыла характерна тенденція до більш сильного зниження вираженість ряду ознак в порівнянні з галоперидолом. У особености це торкалося показників нарушениямышления (53 і 45%), галлюцинаторной симптоматики (53 і 45%), збудження (69 і 54%), ідей величі (55 і 39%), підозрілості і ідей переслідування (53 і 49%)і ворожості (94 і 60%). Відносно впливу на негативну симптоматику кветиапин також перевершував галоперидол. При цьому найбільші відмінності былихарактерны для показника "притуплений афект", що становило 50 і 27% відповідно, після чого слідує емоційний аутизм (49 і 34%), відсутність спонтанності в бесіді (56 і 44%), стереотипне мислення (49 і 39%) і зниження мовного контакту (52 і 43%).

Таким чином, були продемонстровані певні переваги кветиапина в порівнянні з галоперидолом. Вони зачіпали величиныдоли респондеров серед цієї вибірки резистентных хворих, які становили 52,2 і 38% відповідно (р=0,043). Можна вважати, що з метою преодолениятерапевтической резистентности кветиапин більш переважний, ніж галоперидол, що, безсумнівно, розширює коло свідчень для його застосування. Зрозуміло, чтоблаготворное вплив на негативну симптоматику кветиапина супроводиться і подоланням терапевтичної резистентности. Ймовірно, що механізми негативнойсимптоматики і резистентности до класичним нейролептикам мають загальні ланки.

Вплив на когнитивные функції у хворих шизофренією

Автори, що досліджують вплив препарата на когнитивные функції, підкреслюють благотворний ефект кветиапина (Purdon і соавт., 2001). Це виявляється в нормалізації уваги, про що судили по тесту непрерывногоисполнения - Continuous performance test (Sax і соавт., 1998), а також виконавчих функцій і функції мови (Fleming і соавт., 1997; Velligan исоавт., 1999). У останній з робіт кветиапин перевершував галоперидол. Це не залежало від впливу препарата на психопатологическую симптоматику і отвыраженности побічних ефектів. Сероквель впливає глибинний чином на протікання нейрокогнитивных процесів у хворих шизофренією, що має значениев плані довгострокової реабілітації і реадаптации, тобто для підвищення їх якості життя.

Сероквель в порівнянні з іншими атипичными нейролептиками

Найбільш цікавим представляється питання об сравненииэффективности кветиапина з іншими новими нейролептиками. На сьогоднішній день є лише одиничні публікації по порівняльному вивченню препарата з другиматипичным нейролептиком рисперидоном, яке отримало назву QUEST (Reinstein і соавт., 1999; Mintzer і соавт., 2001; Tandon і соавт., 2001). Невдаваясь в докладний виклад характеру дослідження, відмітимо, що воно було многоцентровым. Сероквель застосовували 553 людини, рисперидон - 175 чоловік(Mintzer і соавт., 2001). Препарати приймали в амбулаторних умовах в добових дозах 254-346 мг і 4,4-5,4 мг відповідно. Результати показали вцелом рівну ефективність препаратів при меншій частоті виникнення экстрапирамидных побічних ефектів на кветиапине, що знижувало потребу вприеме коректорів холинолитического ряду. Нарівні з цим було встановлено, що під впливом кветиапина відбувалося достовірно більш виражене снижениедепрессивной симптоматики у хворих шизофренією, чим під впливом рисперидона. Це позбавляло від додаткового призначення антидепрессантов при лечениикветиапином. Інакшими словами, в черговий раз була продемонстрована м'яка антидепресивна активність препарата, про що говорилося вище.

Разом з тим дане дослідження проводили виключно на амбулаторному контингенті хворих, тобто на обличчях, психічний стан яких, очевидно, дозволяв їм знаходитися поза стаціонаром і не був важким. Це, ймовірно, і пояснює порівняно невисокий рівень доз обох препаратів.

Сероквель з успіхом може застосовуватися для тривалої підтримуючої противорецидивной терапії хворих шизофренією у внебольничныхусловиях. Дослідження Kasper (2001) підтверджує його ефективність при застосуванні в середній добовій дозі 472 мг протягом 130 нед.

Такі деякі основні дані по загальній ефективності і колі свідчень для застосування кветиапина. З представленого огляду видно, чтопрепарат володіє особливим спектром психотропної дії, який зводиться до бимодальному дії. Сероквель подібно класичним седативным нейролептикамможет надавати седативное, антиагресивний вплив на хворих, що дозволяє його використати для лікування гострих і подострых станів з явлениямиострого почуттєвого марення, інсценуванням, великою питомою вагою афективної симптоматики у вигляді тривоги, депресії, розгубленості і навіть маній. З другойстороны, ефект препарата, направлений на редукцію персекуторных переживань, різноманітних психічних автоматизмів, галюцинацій і псевдогаллюцинаций вспектре його дії грає меншу роль. Сероквель володіє безперечним антинегативним ефектом і практично не викликає побічних ефектів у видеэкстрапирамидного синдрому і гиперпролактинемии. Це дозволяє використати його як підтримуюча противорецидивной терапія у хворих шизофренією.

Авіація і космонавтика
Автоматизація та управління
Архітектура
Астрологія
Астрономія
Банківська справа
Безпека життєдіяльності
Біографії
Біологія
Біологія і хімія
Біржова справа
Ботаніка та сільське господарство
Валютні відносини
Ветеринарія
Військова кафедра
Географія
Геодезія
Геологія
Діловодство
Гроші та кредит
Природознавство
Журналістика
Зарубіжна література
Зоологія
Видавнича справа та поліграфія
Інвестиції
Інформатика
Історія
Історія техніки
Комунікації і зв'язок
Косметологія
Короткий зміст творів
Криміналістика
Кримінологія
Криптологія
Кулінарія
Культура і мистецтво
Культурологія
Логіка
Логістика
Маркетинг
Математика
Медицина, здоров'я
Медичні науки
Менеджмент
Металургія
Музика
Наука і техніка
Нарисна геометрія
Фільми онлайн
Педагогіка
Підприємництво
Промисловість, виробництво
Психологія
Психологія, педагогіка
Радіоелектроніка
Реклама
Релігія і міфологія
Риторика
Різне
Сексологія
Соціологія
Статистика
Страхування
Будівельні науки
Будівництво
Схемотехніка
Теорія організації
Теплотехніка
Технологія
Товарознавство
Транспорт
Туризм
Управління
Керуючі науки
Фізика
Фізкультура і спорт
Філософія
Фінансові науки
Фінанси
Фотографія
Хімія
Цифрові пристрої
Екологія
Економіка
Економіко-математичне моделювання
Економічна географія
Економічна теорія
Етика

8ref.com

© 8ref.com - українські реферати


енциклопедія  бефстроганов  рагу  оселедець  солянка