трусики женские украина

На головну

 Розрахунок квантово-хімічних параметрів ФАВ і визначення залежності "структура-активність" на прикладі сульфаніламідів - Хімія

РОЗРАХУНОК КВАНТОВО - ХІМІЧНИХ ПАРАМЕТРІВ ФАВ І ВИЗНАЧЕННЯ ЗАЛЕЖНОСТІ «СТРУКТУРА - АКТИВНІСТЬ» НА ПРИКЛАДІ сульфаніламіди

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

Глава 1. МАТЕМАТИЧНІ МЕТОДИ РОЗРАХУНКУ КОНСТАНТ ОРГАНІЧНИХ МОЛЕКУЛ І ВИДІВ виявляють фізіологічну АКТИВНОСТІ

1.1 Історія розвитку Квантовохімічне методів аналізу «структура речовини - демонстрована фізіологічна активність»

1.1.1 Різниця неемпіричних і напівемпіричних методів

1.1.2 Метод Хартрі - Фока

1.1.3 Метод Хенча

1.1.4 Регресійний аналіз і статистичні параметри

1.1.5 Аддитивна модель Фрі - Вільсона

1.1.6 Метод Хюккеля, розширений метод Хюккеля

1.2 Сучасні методи аналізу «структура речовини - демонстрована фізіологічна активність»

1.2.1 Принципи розпізнавання образів

1.2.2 Основні поняття методів розпізнавання образів

1.2.3 Методи кластеризації

1.2.4 Програма PASS C & T

1.3 Висновок

Глава 2. ОБЧИСЛЕННЯ ГЕОМЕТРІЇ органічних сполук

2.1 Квантовохімічні методи розрахунку

2.1.1 Розрахунок потенціалів іонізації

2.1.2 Розрахунок індексів реакційної здатності

2.1.3 Обчислення теплот освіти

2.1.4 Розрахунок теплових ефектів органічних реакцій

2.1.5 Розрахунок поверхонь потенційної енергії

2.1.6 Силові постійні хімічних зв'язків і частоти внутрішньомолекулярних коливань

2.2 Висновок

Глава 3. сульфаніламідні Лікарські препарати

3.1 Історія відкриття сульфаніламідів

3.2 Фізичні властивості сульфаніламідів

3.3 Механізм дії сульфаніламідів

3.4 Синтез сульфаніламідів

3.5 расчитаем параметри молекул

3.5.1 Сульфаніламід

3.5.2 Сульгин

3.5.3 Сульфадимезин

3.5.4 Норсульфазол

3.5.4 Сульфафуразол

ВИСНОВОК

Список використаних джерел

Додаток А

Додаток Б

Додаток В

Додаток Г

Додаток Д

Додаток Е

Додаток Ж

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ

У даній дипломній роботі застосовані такі скорочення:

АТ - атомна орбіталь

МО - молекулярна орбіталь

ЛКАО - лінійна комбінація атомних орбіталей

МО ЛКАО - молекулярні орбіталі, представлені у вигляді лінійних комбінацій атомних орбіталей

ССП - самоузгоджене поле

ППЕ - поверхня потенційної енергії

ППДП - повна зневага диференціальним перекриванням (у зарубіжній літературі CNDO)

ЧПДП - часткове нехтування диференціальним перекриванням (у зарубіжній літературі INDO)

ПДДП - зневага двоатомної диференціальним перекриванням (у зарубіжній літературі NDDO)

ППДП / 2 - полуемперіческій метод, запропонований навпіл, Сантрі і Сергалом, в якому використано наближення ППДП, другий варіант

ЧПДП - аналогічний метод, в якому використано наближення ППДП

ППДП / БО - напівемпіричний метод, запропонований Бойдом і Уайтхедом, в якому використано наближення ППДП

МПДП - напівемпіричний метод розроблений, дьюар і співробітниками, в якому використано наближення ПДДП

МПДП / Н - модифікований варіант методу МПДП для розрахунків параметрів систем з водневими зв'язками

АМ1 - новий варіант методу МПДП, розроблений Дьюара зі співробітниками

ССП - самоузгоджене поле

КВ - метод конфігураційного взаємодії обліку електронної кореляції

ПАБК - пара - амінобензойна кислота

ЖКГ - шлунково-кишковий тракт

PASS C & T - Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training

ВСТУП

З давніх років людство мріє про ліки, які при дії на організм мало б максимальною вибірковістю, завдяки чому ефективно усувається причина хвороби, але не виникають небажані побічні ефекти. Найбільш яскраво ця ідея виражена в концепції "магічної кулі", висунутої засновником хіміотерапії П. Ерліхом.

В той же час, весь накопичений до теперішнього моменту досвід медичної хімії та фармакології свідчить про відсутність абсолютної специфічності дії відомих лікарських речовин: всі вони здатні викликати різноманітні фармакологічні ефекти, частина яких використовується для терапії певної патології, а інші - є причиною побічної дії та токсичності . Повний набір фармакологічних ефектів, які може проявити якусь речовину в різних умовах експерименту, називається спектром біологічної активності даної речовини.

У процесі дослідження нового фармакологічного речовини характеристики спектра його біологічної активності виявляються не відразу: деякі ефекти виявляються вже при першому тестуванні "в пробірці", інші - при вивченні його дії на експериментальних тварин, треті - при проведенні клінічних випробувань і подальшому використанні препарату в медичній практиці . Нерідко нову дію виявляється у речовини, що застосовується в медицині протягом багатьох років. Таке відкриття може стати основою для використання препарату за новим призначенням. Наприклад:

1. вальпроат був спочатку запропонований як анксіолітика в 1961 р і як протиепілептичний засіб - в 1989 р .;

2. левамизол - як антигельминтное засіб в 1968 р і як імуностимулятор - в 1980 р .;

3. альпростаділ - як антиагрегантну засіб в 1988 р і як препарат, що стимулює ерекцію - в 1994 р .;

4. аспірин був запропонований як анальгетик в 1899 р, а його антиагрегантну дію було відкрито лише в 1971 р .; і т.д. [1].

5. талідомід, що володіє анксиолитическим і снодійним ефектами, був введений в медичну практику в 50-х роках [2]. На початку 60-х років через наявність тератогенності він став причиною вроджених дефектів у більш ніж 8000 новонароджених в Європі [3], що призвело до заборони на його застосування і посилення вимог до дослідження безпеки лікарських препаратів взагалі. Тепер, через сорок років, талідомід переживає "друге народження". Він активно випробовується в клініці як потенційне протипухлинний та антиметастатичну засіб, як препарат для симптоматичної терапії СНІДу. Це обумовлено його недавно відкритими антиангіогенним ефектом [4] і антагоністичною дією по відношенню до фактору некрозу пухлини [5]. У вересні 1997 року Адміністрація ліків і харчових продуктів США навіть влаштувала спеціальне відкрите нарада, присвячена сучасним оцінками співвідношення "користь - ризик" при використанні талідоміду в медичній практиці.

Якби можна було передбачити ймовірність прояву речовиною конкретних видів біологічної активності заздалегідь, то його дороге дослідження в експерименті та клініці проводилося б більш прицільно, і дозволило б виявити багато корисні і побічні ефекти на ранніх стадіях вивчення препарату.

Основа для такого передбачення відома досить давно, і вона пов'язана з твердженням: "Біологічна активність речовини є функцією його хімічної структури". Треба "всього лише" виявити вид цієї функції і надалі "підставити в рівняння" структурну формулу досліджуваної речовини, отримавши в результаті прогностичну оцінку його біологічної активності. По суті, саме так і поступають в медичної хімії: аналізуючи хімічну будову сполук з відомою біологічною активністю, виділяють елементи, "відповідальні" за прояв / відсутність того чи іншого ефектів, і далі "конструюють" молекули більш активних і менш токсичних аналогів. [6]

Малюнок 1.1 Загальна структура платформи від гена до прототипу ліки. Експериментальні блоки показані чорним кольором, комп'ютерні - білим.

Це положення послужило підставою для виділення у хімічних сполук певних факторів (дескрипторів) і встановлення зв'язку, якісної (SAR) або кількісної (QSAR), між ними і біологічною активністю сполуки. В якості таких дескрипторів використовуються різні характеристики молекули:

1. топологічні - фрагменти структури (підструктурні дескриптори), індекси атомів і зв'язків, каппа - індекси, що описують форму молекули, індекси молекулярних зв'язків (MCI);

2. квантові параметри - енергії HOMO (вищої зайнятої мешкали) і LUMO (нижчої незайнятої мешкали), заряди на різних атомах, електронні щільності, поляризуемости;

3. параметри, пов'язані з цілої молекулі - молярна рефракція, коефіцієнт розподілу октанол - вода.

У даній роботі буде розглянута можливість проведення аналізу «структура речовини - демонстрована фізіологічна активність» на прикладі сполук сульфаніламідного ряду. Сульфаніламіди відносяться до лікарських речовин протівостафілакоккового напрямки бактериостатического принципу дії. Так само вони проявляють антидіабетичні, діуретичні та антисептичні властивості. Більш докладно сульфаніламіди розглянуті в розділі 3.

Малюнок 1.2 Загальна схема стратегії комп'ютерного конструювання ліків.

Квантова механіка і статистична фізика в принципі дозволяють дати вичерпне пояснення будь-яким експериментальними даними про реакційну здатність органічних сполук і передбачити можливі напрямки реакцій, а так само види проявляється фізіологічної активності.

У даній роботі буде розглянута можливість не тільки розрахунку параметрів з'єднання, що дозволить хімікам - синтетика ще до отримання конкретного з'єднання передбачити його фізико - хімічні властивості, але й буде запропонований метод для розрахунку фізіологічної активності сполуки. Ні в зарубіжній, ні у вітчизняній літературі ці методи раніше в сукупності не розглядалися, і можливості переходу від одного до іншого не досліджувалися.

Глава 1 МАТЕМАТИЧНІ МЕТОДИ РОЗРАХУНКУ КОНСТАНТ ОРГАНІЧНИХ МОЛЕКУЛ І ВИДІВ виявляють фізіологічну АКТИВНОСТІ 1.1 Історія розвитку Квантовохімічне методів аналізу «структура речовини - демонстрована фізіологічна активність»

В основі квантової механіки лежить рівняння Шредінгера, що грає в ній таку ж важливу роль, як і рівняння Ньютона в класичній механіці. Також як і рівняння Ньютона, рівняння Шредінгера не виведений ні з якої фізичної теорії, а є постулатом, отриманим в результаті узагальнення дослідних фактів.

Для сукупності N взаємодіючих частинок з потенційною енергією U і масами mk в декартовій системі координат воно має вигляд

де ? (x, y, z, t) - хвильова функція сукупності координат системи частинок і часу, U - оператор потенційної енергії. Підсумовування проводиться по всіх часткам.

Стаціонарні стани задовольняють не залежному від часу рівняння Шредінгера:

Параметр Е є власне значення стаціонарного рівняння Шредінгера. В результаті рішення стаціонарного рівняння Шредінгера знаходять власні (можливі) значення параметра Е і відповідні йому рішення - власні функції.

Для будь-якого рівняння Шредінгера, відповідного конкретній системі, існує нескінченна безліч значень параметра Е. Ці значення можуть бути як безперервними (для вільно рухається частинки), так і дискретними, якщо частинки локалізовані в малій області простору. Дискретні значення Е називають рівнями енергії.

Користуючись операторної символікою, можна записати рівняння Шредінгера у скороченій формі:

H? = Е?,

де H = - оператор Гамільтона або гамильтониан системи частинок.

1970 - 1980-і роки були часом дуже швидкого розвитку обчислювальних методів квантової хімії. У результаті з'явилася можливість розраховувати геометрію і оцінювати стабільність проміжних продуктів і перехідних станів, а також обчислювати профілі поверхні потенційної енергії вздовж координати реакції. Експериментальне отримання подібної інформації для більшості реакцій пов'язано з подоланням значних труднощів, викликаних багатостадійним характером процесів, синхронним протіканням окремих елементарних стадій і дуже малим часом життя проміжних продуктів. Розвиток обчислювальних методів квантової хімії і поява швидкодіючих ЕОМ дозволили розраховувати багато характеристик органічних сполук, у тому числі і нестабільних, а також перехідних станів. Точність цих розрахунків виходить цілком задовільною по термохимическим стандартам. Тому квантовохімічні розрахунки в даний час використовуються в якості одного з фізико-хімічних методів дослідження для отримання даних, необхідних для встановлення механізмів складних органічних реакцій.

Існуючі методи математичного моделювання "структура-активність" можуть бути умовно розділені на три групи.

Перша група заснована на використанні принципу лінійності вільних енергій і включає в себе такі підходи, як метод Хенча, метод Кубін і "дифузійний підхід".

До цієї ж групи зараховують аддітівно- статистичні методи Фрі - Уїлсона, Фуйіта - Бана, Каммарата - Яу і їм подібні. Для побудови моделей, що реалізують принцип лінійності вільних енергій, використовуються методи регресійного аналізу.

Друга група об'єднує методи, призначені для отримання початкових уявлень про досліджуваному явище допомогою статистичної обробки всієї наявної інформації, а також перетворення її до виду, зручного для подальшого використання. Ця група методів іноді називається методами "генерації гіпотез". Вона об'єднує такі методи, як факторний аналіз у всіх його модифікаціях, методи лінійного відображення, іноді до цієї групи відносять і аддітівно- статистичні методи.

У третю групу включають методи, засновані на використанні алгоритмів теорії розпізнавання образів, призначені для класифікації об'єктів за допомогою різноманітних статистичних та евристичних процедур. До цієї групи відносять різні методи дискримінантного аналізу, порогового логічного елемента і його модифікації, методи теорії алгебри логіки.

1.1.1 Різниця неемпіричних і напівемпіричних методів

На практиці зазвичай користуються як напівемпіричні, так і неемпіричних методами. Вони розрізняються методикою

Повний текст реферату

Авіація і космонавтика
Автоматизація та управління
Архітектура
Астрологія
Астрономія
Банківська справа
Безпека життєдіяльності
Біографії
Біологія
Біологія і хімія
Біржова справа
Ботаніка та сільське господарство
Валютні відносини
Ветеринарія
Військова кафедра
Географія
Геодезія
Геологія
Діловодство
Гроші та кредит
Природознавство
Журналістика
Зарубіжна література
Зоологія
Видавнича справа та поліграфія
Інвестиції
Інформатика
Історія
Історія техніки
Комунікації і зв'язок
Косметологія
Короткий зміст творів
Криміналістика
Кримінологія
Криптологія
Кулінарія
Культура і мистецтво
Культурологія
Логіка
Логістика
Маркетинг
Математика
Медицина, здоров'я
Медичні науки
Менеджмент
Металургія
Музика
Наука і техніка
Нарисна геометрія
Фільми онлайн
Педагогіка
Підприємництво
Промисловість, виробництво
Психологія
Психологія, педагогіка
Радіоелектроніка
Реклама
Релігія і міфологія
Риторика
Різне
Сексологія
Соціологія
Статистика
Страхування
Будівельні науки
Будівництво
Схемотехніка
Теорія організації
Теплотехніка
Технологія
Товарознавство
Транспорт
Туризм
Управління
Керуючі науки
Фізика
Фізкультура і спорт
Філософія
Фінансові науки
Фінанси
Фотографія
Хімія
Цифрові пристрої
Екологія
Економіка
Економіко-математичне моделювання
Економічна географія
Економічна теорія
Етика

8ref.com

© 8ref.com - українські реферати


енциклопедія  бефстроганов  рагу  оселедець  солянка